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一种新型抗耐药基因的小分子化合物
 
来源:   作者:   时间:2016-10-24 12:21:26  

   

在人类对抗疾病的漫长过程中,抗生素的发现无疑具有划时代意义,相信我们平台的每位读者都能道出几个人尽皆知的抗生素故事。在众多抗生素中,四环素是早年间应用非常广泛的一类,年轻的读者也许有些陌生,不要紧,跟长辈们请教一下“四环素牙”就知道这个药当年应用范围有多广啦。抗生素在目前临床应用中最大的问题就是耐药,四环素更不例外。哈佛大学医学院Roy Kishony等人最近在Nature Chemical Biology上发表文章,报道了他们开发的一种化合物筛选方法,该方法能够筛选出逆转病菌四环素耐药的化合物,并利用该方法成功发现了苗头化合物β-桧木醇(β-thujaplicin)和双硫仑(disulfiram)。(Compounds that select against the tetracycline-resistance efflux pump. Nature Chemical Biology, 2016, DOI: 10.1038/nchembio.2176)


在四环素耐药当中,TetA外排泵(efflux pump)是最为常见的耐药机制。作者针对这一机制开发了一套化合物筛选方法。大致说来就是对TetA敏感型菌株和TetA耐药型菌株分别标记了不同的荧光蛋白,再利用化合物对这两种菌株的竞争抑制作用筛选出对TetA敏感型或耐药型菌株有效的化合物。文字不如图直观,看下图,大伙一目了然。

图片来源:Nature Chemical Biology


作者应用这套筛选系统对19769个化合物进行了筛选,结果发现β-桧木醇和双硫仑能够抑制四环素耐药菌株的生长。鉴于β-桧木醇的最大半数抑制浓度优于双硫仑,且易于制备衍生物,作者对β-桧木醇进行了深入研究。通过对β-桧木醇衍生物的活性研究总结出了初步的构效关系:1. 羟基是维持活性的必需基团;2. 异丙基的存在与否及取代位置影响化合物对TetA敏感型或耐药型的选择性。

图片来源:Nature Chemical Biology


大家都知道细菌有着惊人的繁殖速度,并且在增殖过程中会产生各种各样的突变菌株,比如耐药突变菌株,当然耐药菌株也会突变成非耐药的敏感菌株。作者想搞清楚β-桧木醇是否具有逆转耐药突变的作用,于是针对耐药菌株设计了如下图所示的实验。

图片来源:Nature Chemical Biology


结果表明,β-桧木醇使得耐药菌数量急剧下降,进一步测序后发现耐药突变基因tetA(也就是编码TetA外排泵的基因)消失。将这些菌株继续用四环素衍生物强力霉素(Doxycycline)刺激后发现,仅有1/8菌株重新获得了耐药突变基因tetA并呈现出四环素耐药特性。随后,作者利用全基因组测序分析,单核苷酸多态性分析解释了耐药突变基因tetA消失的可能机制。当然,作者也得到了β-桧木醇耐药菌株,并且通过实验证明了只有极少数菌株同时具有β-桧木醇耐药和四环素耐药的表型。


这篇文章真是短小精悍,三页正文两幅图,可结果不说逆天也算是振奋人心。一直以来我们都在费尽心思寻找能够治疗各种耐药菌的新型抗生素,但是人类新药研发速度远远慢于细菌产生耐药突变的繁殖速度。这篇文章为我们应对抗生素耐药问题提供了一种新颖策略。作者也直言不讳地讲,该结果意味着一种针对抗生素耐药菌的两步治疗法成为可能。具体来说,对于引起某种疾病的细菌我们可以应用四环素,用啊用啊用啊,耐药啦,怎么办?不用怕,放大招——β-桧木醇治疗一周!咦,不耐药啦,原来的四环素接着用……是不是很BUG的治疗策略?

热心群众肯定会关心这化合物药代行为怎么样啊?安全性如何啊?有没有上临床啊……嗯,其实,我就关心一个问题,应用这种治疗策略该用什么牙膏!

http://www.nature.com/nchembio/journal/vaop/ncurrent/full/nchembio.2176.html

 
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